Báo cáo ca bệnh nhân 8 ca mắc hội chứng ARC

Cập nhật: 03/09/2014 - 12:00 am

  Bùi Thị Kim Oanh, Nguyễn Phạm Anh Hoa, Trịnh Thị Thủy, Hoàng Vân Anh, Bùi Thị Hương Thùy , Hoàng Thị Nhung, Vũ Thị Quyên Khoa Gan mật- Bệnh viện Nhi Trung ương 1.     TÓM TẮT ARC (Arythrogryposis, Renal dysfunction, Cholestasis) là hội chứng gây các biểu hiện lâm sàng ở nhiều cơ quan […]

 

Bùi Thị Kim Oanh, Nguyễn Phạm Anh Hoa, Trịnh Thị Thủy, Hoàng Vân Anh, Bùi Thị Hương Thùy , Hoàng Thị Nhung, Vũ Thị Quyên

Khoa Gan mật- Bệnh viện Nhi Trung ương

1.     TÓM TẮT

ARC (Arythrogryposis, Renal dysfunction, Cholestasis) là hội chứng gây các biểu hiện lâm sàng ở nhiều cơ quan trong đó có 3 biểu hiện chính: co cứng khớp, toan ống thận, và vàng da ứ mật. (1,4,5) Bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường, do  đột biến gen VPS33B taị 15q26.1(3).  ARC thuộc nhóm bệnh hiếm, chưa từng có ca bệnh ARC được báo cáo tại  Việt nam. Trong 2 năm 1/2012 – 2/2014 tại Bệnh viện Nhi Trung ương chúng tôi đã phát hiện 8 ca bệnh mắc hội chứng này với đầy đủ các biểu hiện chính co cứng khớp, toan ống thận mức độ nặng nhẹ khác nhau  và vàng da ứ mật ngay từ khi sinh ra, kèm theo các biểu hiện phụ khác của bệnh: da khô dạng vảy cá, chậm phát triển thể chất, suy dinh dưỡng, sốt tái diễn, ỉa chảy, …. (2) Các bệnh nhân ARC có tỉ lệ tử vong  cao và không có khả năng chữa khỏi. Ở Việt Nam chưa tiến hành được xét nghiệm tìm đột biến gen VPS33B nên  việc chẩn đoán xác định cũng như tư vấn di truyền cho bà mẹ ở những lần sinh con sau còn nhiều khó khăn.

Từ khóa:  hội chứng ARC , co cứng khớp, toan ống thận, vàng da ứ mật, đột biến gen VPS33B.

ARC (Arythrogryposis, Renal dysfunction, Cholestasis) is a clinical syndrome with multisystem disorder, the major presentations are  arthrogryposis,  renal tubular dysfunction and cholestasis  (1,4,5).  It is a rare autosomal recessive syndrome, results from mutations in VPS33B  gene on chromosome  15q26.1 (3). ARC is a rare syndrome, haven’t ever reported in Vietnam. Within 2 years from 1/2012 – 2/2014, at National Hospital of pediatrics, we detected  8 cases with the association of arthrogryposis, renal tubular dysfunction, cholestasis and other disorders:ichthyosis, failure to thrive, recurrent fever, diarrhea…. (2) The ARC patients have high mortality, inability to cure. In Vietnam haven’t even performed  tests for mutations in VPS33B mutations, so definitive  diagnosis and genetic counseling for mothers after birth haven’t been difficult.

Key words:   ARC syndrome , Arythrogryposis, Renal dysfunction, Cholestasis, mutations on VPS33B gene.

 

2.     ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng ARC lần đầu tiên được Lutz Richner và Landolt mô tả vào năm 1973 với các biểu hiện lâm sàng co cứng khớp, tổn thương ống thận , vàng da ứ mật (5). Sau đó, một loạt các ca bệnh khác cũng được báo cáo, chủ yếu là các bé trai, là anh em trong cùng một gia đình hoặc dòng tộc có quan hệ kết hôn cận huyết thống (1,6,7). Năm 1990, Di Rocco và Saraiva  báo cáo các ca bệnh ARC là bệnh nhân nữ. Gỉa thuyết bệnh di truyền gen lặn trên NST thường đã được các tác giả đặt ra (7). Nguyên nhân gây bệnh được Gisen xác định do đột biến gen VPS33B tại NST 15q.26.1 năm 2004 (2). Bệnh gây tổn thương ở rất nhiều cơ quan trong đó 3 tổn thương chính là co cứng khớp, suy giảm chức năng ống thận và vàng da ứ mật. Một số triệu chứng khác cũng thường gặp trong bệnh lý ARC: chậm phát triển thể chất, suy dinh dưỡng, tai ở vị trí thấp, đầu nhỏ, trán dốc, cằm nhỏ, đường tóc sau gáy ở vị trí thấp, da khô, tổn thương bong vảy trên da dạng vảy cá, thiếu máu, tiêu chảy, sốt tái diễn,… (2)Xét nghiệm cận lâm sàng là tình trạng tăng bilirubin trực tiếp, toan chuyển hóa và tổn thương ống thận: đường niệu, protein niệu dương tính, mất bicacbonat qua thận…. Sinh thiết gan thường thấy các tổn thương như: giảm sản đường mật trong và ngoài gan nặng hoặc thiểu sản đường mật trong gan (3). Sinh thiết thận cho thấy tổn thương tế bào ống thận, lắng đọng calci trong tế bào ống thận. Mổ tử thi thấy mất các tế bào sừng trước tủy sống, gây teo cơ có tính chất thần kinh dẫn đến hiện tượng co cứng khớp().

Bệnh không có khả năng chữa trị đặc hiệu, tiến triển nặng dần và nguy cơ tử vong rất cao. Đa số bệnh nhân tử vong trước 1 tuổi.

Hiện nay ở Việt Nam, xét nghiệm khẳng định chẩn đoán gen gây bệnh chưa được tiến hành, vì vậy gây khó khăn trong việc chẩn đoán xác định bệnh cũng như tư vấn di truyền trong các lần sinh tiếp theo.

                                           

3.     ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

·            Đối tượng: 8 bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng ARC tại khoa Gan mật bệnh viện Nhi Trung Ương từ 1/2012  – 2/2014

·            Phương pháp: Mô tả ca bệnh hồi cứu. Thu thập các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng

4.     KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU:

8 ca bệnh được chẩn đoán hội chứng ARC bao gồm 5 bệnh nhân nam và 3 bệnh nhân nữ. Đến từ nhiều tỉnh thành khác nhau như: 1 Hà Nội, 2 Hải Dương,1  Hải Phòng, 1 Phú Thọ, 1 Thanh Hóa, 1 Nghệ An, 1 Nam Định. Cả 8 ca đều không có tiền sử kết hôn cận huyết thống, 7/8 ca là con thứ 2, 1/8 ca là con thứ 1(bà mẹ trước đó có 1 lần thai lưu không rõ nguyên nhân).   

·            Tiền sử sản khoa và thai nghén

Ca bệnh

Ngôi thai

Cách  lấy thai

Cân nặng lúc đẻ (kg)

Tuổi thai

TS thai nghén</p>

1

Ngược

Mổ đẻ

4.3

Đủ tháng

Bình thường

2

Thuận

Đẻ thường

3.1

Đủ tháng

Thai ít máy, ít cử động, ối bình thường

3

Thuận

Đẻ thường

3.1

Đủ tháng

Tăng khoảng sáng sau gáy, ối bình thường

4

Thuận

Đẻ thường

3.1

Đủ tháng

Thai ít máy, ít cử động, thiểu ối

5

Ngược

Mổ đẻ

2.5

Đủ tháng

Dấu hiệu “thai ngồi”

6

Thuận

Đẻ thường

2.7

Đủ tháng

Thai ít cử động, thiểu ối.

7

Ngược

Mổ đẻ

2.2

Đủ tháng

Bình thường

8

Thuận

Đẻ thường

3.0

Đủ tháng

Bình thường

·        
Triệu chứng lâm sàng:

Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy, 100% số ca có biểu hiện co cứng khớp ngay từ khi mới sinh, các khớp bị ảnh hưởng chủ yếu là các khớp chi dưới như khớp háng, khớp gối, bàn chân và một số khớp chi trên, khớp khuỷu, khớp cổ tay. 100% bệnh nhân có biểu hiện bàn chân khoèo. Trong đó có 1 bệnh nhân được chẩn đoán gãy xương đùi P ngay từ lúc đẻ.

Triệu chứng vàng da ứ mật cũng gặp ở 100% số ca nghiên cứu, mức độ vàng da ứ mật khác nhau ở các bệnh nhân biểu hiện bởi tình trạng tăng bilirubin trực tiếp, bilTT/bilTP là 127/240 mmol/l, trong đó ứ mật nặng nhất ở bệnh nhân có mức bil TP lên đến 437mmol/l, bil TT 210mmol/l. 100% số ca biểu hiện da khô, bong vảy dạng vảy cá ở các mức độ khác nhau. Tổn thương nặng dần theo thời gian tiến triển của bệnh, lúc đầu xuất hiện khô ở cẳng tay, cẳng chân, sau lan lên đến toàn thân và mặt. 100% số bệnh nhân có triệu chứng suy dinh dưỡng, chậm phát triển thể chất. Cân nặng tăng chậm, thậm chí sụt cân so với cân nặng lúc đẻ. 100% bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu ngay ở thời điểm nhập viện, 4/8 bệnh nhân có tình trạng thiếu máu nặng đã được tiến hành truyền máu trong đó 1 bệnh nhân Hb ở mức rất thấp 5g/dl, 50% số ca có tình trạng thiếu máu nhẹ và vừa, chưa cần phải truyền máu. 4/8 bệnh nhân bị viêm phổi phải dung khàng sinh điều trị trong đó 1 bệnh nhân viêm phổi suy hô hấp dẫn đến tử vong. 4/8 bệnh nhân có biểu hiện sốt tái diễn, 1/8 bệnh nhân đi kèm bệnh tiêu chảy.

8/8 bệnh nhân transaminase, GGT tăng nhẹ, hoặc không tăng. Protein, albumin, ure, creatinin trong giới hạn bình thường. Số lượng tiểu cầu tăng trung bình 466G/l, trong đó mức tăng cao nhất là 695G/l.

·         Khí máu:

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh nhân có biểu hiện toan chuyển hóa pH <7,4;

Case

1

2

3

4

5

6

7

8

pH

7.19

7.207

7.123

7.25

7.28

7.38

7.306

7.39

HCO3

11.7

15.1

16.4

15.4

20.9

18.5

16

22.3

BE

-15

-12

-13.2

-10.7

– 4.8

-5

– 8.9

-1.6

 

Các bệnh nhân được theo dõi và điều trị ngoại trú với acid ursodeoxycholic, nabicacbonat đường uống, kiểm soát nhiễm trùng, điều chỉnh rối loạn toan kiềm, truyền máu… Hiện 6/8 trẻ đã tử vong lần lượt ở 10m, 8m, 3m, 4m, 7m5, 9m. Hai trẻ còn sống 2m và 2,5m.

a

5.      BÀN LUẬN:;

Mối liên quan giữa co cứng nhiều khớp bẩm sinh,vàng da ứ mật, suy giảm chức năng ống thận đã được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1973 ở 2 anh em trai của cùng một gia đình. Sau thời gian này,  hơn  30  bệnh nhân với những triệu chứng tương tự đã được báo cáo trên y văn, tất cả  là những trẻ  trai trong cùng một gia đình, dòng tộc mắc bệnh ngoại trừ 1 bệnh nhân nữ do Saraiva et al báo cáo.  8 bệnh nhân chúng tôi gặp có 5 BN nữ, 3 BN nam. Bố mẹ của  8 bệnh nhân đều  không có tiền sử kết hôn cận huyết thống và đến từ 8 tỉnh thành khác nhau.

Quá trình mang thai ghi nhận 3/8 bà mẹ mang thai ngôi ngược, 2/8 nhận thấy thai ít máy và ít cử động hơn so với lần mang thai đầu, điều này chứng tỏ co cứng khớp xuất hiện ngay từ giai đoạn thai nghén.

Tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên của hội chứng ARC là biểu hiện co cứng nhiều khớp bẩm sinh. Những dị dạng này thường có ngay từ lúc mới sinh. Cả 8 bệnh nhân của chúng tôi đều có biểu hiện co cứng nhiều khớp điển hình, teo cơ và mất tổ chức dưới da. Biểu hiện co cứng khớp là hậu quả của  hiện tượng  teo cơ có tính chất thần kinh do những tế bào sừng trước tủy sống chi phối,  tổn thương mô bệnh học cho thấy có sự thoái hóa các nơron vận động sừng trước tủy sống) 4,6 Các bệnh nhân trong nghiên cứu này còn ít ngày tuổi, nên chưa thể tiến hành đo điện cơ.

Vàng da ứ mật và gan to là những triệu chứng thường gặp nhất trong hội chứng ARC. Xét nghiệm  cận lâm sàng thể hiện tăng bilirubin trực tiếp ở nhiều mức độ. Tất cả các bệnh nhân được chẩn  đoán và theo dõi trong  nghiên cứu này đều có tổn thương tăng bilirubin trực tiếp.

Đánh giá tổn thương hủy hoại tế bào gan dựa vào hiện tượng tăng transaminase cho thấy sự mâu thuẫn giữa tổn thương ứ mật và tăng transaminase. Bilirubin thường tăng cao, thể hiện tình trạng vàng da ứ mật phù hợp với triệu chứng vàng da trên lâm sàng song transamin chỉ bình thường hoặc tăng nhẹ.

Tổn thương thận trong hội chứng ARC thường thể hiện bằng các triệu chứng đái tháo đường do thận, có protein trong nước tiểu, và nhiễm toan ống thận. Sinh thiết thận có tình trạng thoái hóa và calci hóa tế bào ống thận. Cả 8 bệnh nhân của chúng tôi đều có tình trạng toan ống thận ở các mức độ khác nhau. Có 1 bệnh nhân đái tháo đường do thận, 3 bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu có biểu hiện tổn thương ống thận nhưng chưa thấy tình trạng toan hóa máu. 5/8 bệnh nhân có tình trạng toan chuyển hóa nặng chúng tôi đã phải tiến hành bù nabicacbonat đường uống.

Tình trạng suy dinh dưỡng, chậm phát triển thể chất gặp ở cả 8 bệnh nhân, cân nặng ngay từ lúc sinh thì dường như đạt chuẩn, nhưng trong quá trinh phát triển trẻ chậm tăng cân thậm chí sụt cân so với lúc đẻ.

Chúng tôi cũng ghi nhận một số dị tật bất thường khác như tai mọc thấp, khẩu cái nhô cao, đường tóc sau gáy ở vị trị thấp, dị tật tim thường ít gặp bao gồm thông liên nhĩ, thong liên thất, não phẳng không có nếp nhăn. Trong 8 bệnh nhân của chúng tôi không có trường hợp nào phát hiện các bất thường về tim, có 2 bệnh nhân đã được chụp MRI sọ não nhưng không phát hiện gì đặc biệt.

Các bệnh nhân được điều trị và theo dõi ngoại trú. Đến thời điểm hiện tại 6 bệnh nhân đã tử vong 10 tháng, 8tháng, 3tháng, 4tháng, 7tháng rưỡi, 8 tháng 20 ngày. 2 bệnh nhân còn sống 1 bệnh nhân 2 tháng tuôi và 2,5 tháng tuổi. Cả 6 bệnh nhân đều tử vong trong vòng 1 năm đầu đời, phù hợp với tuổi tử vong của các ca bệnh khác đã được các tác giả báo cáo trong y văn.

6.     KẾT LUẬN:

·            Hội chứng ARC do đột biến gen, di truyền gen lặn NST thường

·            Ba  triệu chứng chính của hội chứng: co cứng khớp bẩm sinh, tổn thương chức năng ống  thận, vàng da ứ mật. Một số triệu chứng phụ khác: suy dinh dưỡng, chậm phát triển thể chất, da khô bong da dạng vảy cá… cũng là những triệu chứng thường gặp.

·            Bệnh thường diễn biến nặng, không có phương pháp điều trị đặc hiệu, không có khả năng chữa khỏi, tử vong trong vòng 1 năm đầu đời.

·            Hiện tại ở Việt Nam, chưa thể tiến hành được xét nghiệm  gen VPS33B, nên gây khó khăn trong tư vấn di truyền ở những lần sinh tiếp theo.

7.     KIẾN NGHỊ:

Phát triển và tiến hành kỹ thuật xác định gen gây bệnh giúp chẩn đoán xác định bệnh và tư vấn di truyền cho bố mẹ bệnh nhân ở những lần sinh con tiếp theo.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.     Di Rocco M, Callea F, Pollice B, et al. "Arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome: report of five patients from three Italian families." Eur J Pediat, 1995: 154:835–839.

2.     Eastham KM, McKieman PJ, Milford DV, et al. "ARC syndrome: an expanding range of phenotyps." Arch Dis Child, 2001: 85: 415-420.

3.     Gissen P., Johnson, et al. "Mutations in VPS33B, encoding a regulator of SNARE-dependent membrane fusion, cause arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome." Nature Genet, 2004: 36: 400-404.

4.     Horslen SP, Quarrell OWJ, Tanner MS. "J Med Genet." Liver histology in the arthrogryposis multiplex congenita, renal dysfunction and cholestasis (ARC) syndrome: report of three new cases and review., 1994: 31:62–64.

5.     Lutz-Richner AR, Landolt RF. "Familiare Gallengangsmiss-bildungen mit tubularer Neireninsurfizienz." Helv Paediatr Acta, 1973: 28:1–12.

6.     Nezelof C, Dupart MC, Jaubert F, Elliachar E 1979. "A lethal familial syndrome associating arthrogryposis multiplex congenita, renal dysfunction and cholestatic pigmentary liver disease." J Pediatr, 1979: 94:258–260.

7.     Saraiva JM, Lenos C, Goncalves I, et al. "Arthrogryposis multiplex congenita with renal and hepatic abnormalities in a female infant." J Pediatr, 1990: 117:761–763.

 

 

 

 



Tin khác đã đăng