Nguyễn Phạm Anh Hoa(1), Nguyễn Gia Khánh(2), Lê Tố Như1), Hoàng Ngọc Thạch1), Khu Thị Khánh Dung1), Nguyễn Thanh Hương (1), Đỗ Thị Hải (1), Nguyễn Thị Thía(1), Peter Whitington3)
1.Bệnh viện Nhi Trung ương. 2. Bộ môn Nhi Đại học Y Hà nội. 5. Children’s Memoril Hospital-Chicago, Illinois- America
Tóm tắt: Ứ đọng sắc tố sắt ở trẻ sơ sinh ( Neonatal Hemochromatosis-NH) là bệnh hiếm gặp, liên quan tới sự ứ sắt trong gan và các tạng ngoài gan, là một trong những nguyên nhân gây suy gan sớm và nặng ở trẻ sơ sinh. Cơ chế gây bệnh NH hiện còn chưa rõ ràng. Tuy có tiên lượng nặng song các trẻ NH có thể được cứu sống nếu được chẩn đoán và điều trị sớm. Ở các bà mẹ đã có con bị NH, bệnh có thể lặp lại ở các lần mang thai sau với tỷ lệ rất cao. Trong nghiên cứu này, chúng tôi trình bày 3 ca bệnh được chẩn đoán NH trong cùng một gia đình, hai trong ba trẻ được điều trị thành công bằng các thuốc điều trị hỗ trợ.
Từ khóa: neonatal hemochromatosis, suy gan sơ sinh
Abstrac: Neonatal Hemochromatosis (NH) is a rare disease that has been clinically defined as severe neonatal liver failure disease in association with liver and extrahepatic siderosis.The etiology of NH is not fully understood. However, the high recurrence rate with future pregnancies. Although NH is severe and has poor prognosis, early medical therapy treatment with antioxidant cocktail, exchange transfusion, liver transplantation…may be curartive. We report 3 infants in a family affected by NH, two of them are cured successfully by medical therapy
Key words: neonatal heamochromatosis, neonatal hepatic failure
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lý Neonatal Hemochromatosis (NH) là một trong những nguyên nhân gây suy gan sớm và nặng ở trẻ sơ sinh. Bệnh rất hiếm gặp và có biểu hiện lâm sàng đa dạng, liên quan tới sự ứ đọng sắt ở nhiều tạng như gan và các tạng khác…nhưng không liên quan tới bệnh rối loạn chuyển hóa sắt di truyền ở người lớn (Hereditary Haemochromatosis – HH). Ở các bà mẹ đã có con bị NH, bệnh có thể lặp lại ở các lần mang thai sau với tỷ lệ rất cao, có thể tới trên 80% [9,3]. Bệnh nhân NH thường vàng da ứ mật, suy gan sớm và nặng chỉ vài giờ tới vài ngày sau đẻ [6]. Nguyên nhân gây bệnh NH tới nay chưa rõ ràng, nhiều giả thiết cho rằng bệnh có thể do các yếu tố tự miễn dịch liên quan tới thai kỳ. Chẩn đoán NH cần phối hợp giữa lâm sàng, tiền sử gia đình, xét nghiệm (biểu hiện của suy tế bào gan, rối loạn đông máu, tăng feritin (> 800ng/ml), tăng alpha fetoprotein (trên 80 000ng/ml nếu tuổi thai>37 tuần, trên 200 000ng/ml nếu tuổi thai<32 tuần), tăng bão hòa transferin huyết thanh, transaminase tăng hoặc giảm thấp); chẩn đoán hình ảnh (ứ đọng sắt bất thường ở gan và các tạng ngoài gan như tụy, lách, tim…trên phim chụp MRI), ứ đọng sắt trên các bệnh phẩm mô bệnh học của gan, tuyến nước bọt, lách, thận, tim [6,2,9]. Tuy NH có tiên lượng nặng, nguy cơ tử vong cao song nếu được chẩn đoán sớm, bệnh nhân có thể được cứu sống nhờ phối hợp các phương pháp điều trị triệu chứng, thải sắt, sử dụng các chất chống oxy hóa, thay máu một phần, ghép gan…[2,3,4]. Mẹ của các bệnh nhân NH được tư vấn sử dụng IVIG trong thai để hạn chế sự ảnh hưởng của NH tới thai nhi [10,3].
Tại Việt Nam tới nay chưa có báo cáo nào về NH. Trong nghiên cứu này, chúng tôi trình bày 3 bệnh nhân trong cùng một gia đình được chẩn đoán NH, trong đó hai bệnh nhân được cứu sống bằng điều trị nội khoa.
II. BÁO CÁO CA BỆNH
+ Ca bệnh 1: Bệnh nhân nữ PHAN NG H. 1 tháng tuổi, đẻ thường. Vào viện do vàng da ứ mật, rối loạn đông máu sớm ngay sau sinh. Trẻ là con thứ 2, gia đình có 1 con gái tử vong lúc 18 ngày tuổi do vàng da, suy gan không rõ nguyên nhân. Bố mẹ khỏe mạnh, không kết hôn cận huyết, không có tiền sử bệnh tật đặc biệt, mẹ có 1 lần thai lưu. Trẻ vào viện trong tình trạng vàng da ứ mật nặng, xuất huyết trên da, chảy máu nơi tiêm truyền. Gan lách to và chắc, phù toàn thân, cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, phân vàng, có cơn xỉu do hạ đường huyết.
Xét nghiệm cận lâm sàng:
|
Xét nghiệm |
Kết quả</p> |
Xét nghiệm |
Kết quả |
Xét nghiệm |
Kết quả |
|
Bilirubin TP (µmol/l) |
806,8 |
Fe (mmol/l) |
38,1 |
LDH (U/L) |
767,5 |
|
Bilirulin TT (µmol/l) |
465,2 |
Feritin (mg/l) |
7541 |
Lactat (mmol/l) |
2,3 |
|
Bilirulin GT (µmol/l)</p> |
341,6 |
AFP |
86 420 |
Coombs test |
Âm tính |
|
AST (U/L) |
1836,8 |
Protid (g/l) |
39,1 |
Elisa CMV, EBV |
Âm tính |
|
ALT (U/L) |
366 |
Albumin (g/l) |
24,6 |
HCV, HBsAg |
Âm tính |
|
Prothrombin % |
10% |
Glucose (mmol/l) |
0,5 |
NH3(mg/dl) |
344 |
|
|
Siêu âm, CT ổ bụng. CT sọ não không phát hiện các biểu hiện bất thường.
Bệnh nhân được chẩn đoán vàng da ứ mật/ suy gan không rõ nguyên nhân. Tử vong lúc 62 ngày tuổi. Mổ tử thi thấy gan teo, mủn, ngấm mật, có nhiều điểm tạo máu ngoài tủy. Vi thể: tổn thương thoái hóa tế bào gan mức độ nặng, ứ đọng Fe nhiều trong nhu mô gan, lách, tim. Chẩn đoán xác định NH.
+ Ca bệnh 2: Bệnh nhân nam Phan Tr Th, vào viện lúc 8 ngày tuổi do được tư vấn về nguy cơ bị NH (trẻ có chị gái là bệnh nhân trong ca bệnh thứ nhất). Trẻ vào viện trong tình trạng vàng da sáng, gan lách không to, chức năng gan bình thường.
|
Xét nghiệm Tuổi 8 ngày |
Xét nghiệm |
||||
|
8 ngày |
11 ngày |
35 ngày |
|||
|
Lactat |
3,8mmol/l |
Bilirubin TP (µmol/l) |
138,8 |
256,4 |
215,9 |
|
Fe |
28,1mmol/l |
Bilirulin TT(µmol/l) |
62,4 |
112,5 |
98,7 |
|
Coombs test |
Âm tính |
Bilirulin GT(µmol/l) |
76,4 |
114 |
117.2 |
|
LDH |
350,5 U/L |
AST (U/L) |
75,8 </p> |
484,5 |
375,5 |
|
CMV, EBV |
Âm tính |
ALT (U/L) |
92,8 |
688,4 |
534,8 |
|
HBsAg, HCV |
Âm tính |
Prothrombin % |
75 |
<10 |
96 |
|
Glucose (mmol/l) |
2,5 |
Protid (g/l) |
58,2 |
48,4 |
61,2 |
|
AFP |
44 800 |
Albumin (g/l) |
34,7 |
22,6 |
38,4 |
|
|
|
Feritin (ng/l) |
8670 |
6438 |
2480 |
|
|
|
NH3 (mg/dl) |
186 |
168 |
85 |
Kết quả nhiễm sắc thể bình thường. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định NH.
+ Điều trị triệu chứng: truyền plasma tươi, albumin, vitamin K1; thuốc chống oxi hóa Vitamin E (25UI/kg/ ngày), acetyl cystein (100mg/kg/ngày); thải sắt; truyền IVIG: sử dụng 3 liều 1g/kg; ăn sữa Pregestimil
+ Diễn biến: Chức năng đông máu ổn định sau 3 tuần điều trị. Ra viện lúc 35 ngày tuổi trong tình trạng còn vàng da, gan lách to. Tình trạng vàng da, gan lách to, tăng transminase, bilirubin, GGT…kéo dài tới 12 tháng tuổi (biểu đồ 1.1 và 1.2)
Ca bệnh 3 : Bệnh nhân nam Phan Q K, vào viện lúc 1 ngày tuổi do tư vấn có nguy cơ bị bệnh lý NH ( trẻ là em của hai bệnh nhân trong 2 ca bệnh 1 và 2). Kết quả giải phẫu bệnh nhuộm sắt mô bánh rau có hiện tượng nhiễm sắt. Vào viện lúc 1 ngày tuổi trong tình trạng tỉnh táo, vàng da sáng và nhẹ, gan lách không to.
|
Xét nghiệm |
Xét nghiệm |
||||
|
1 ngày |
3 ngày |
10 ngày |
|||
|
LDH (U/l) |
450,52 |
Bilirubin TP (µmol/l) |
80,2 |
115,5 |
62,9 |
|
lactat mmol/l |
2,4 |
Bilirulin TT(µmol/l) |
32,5 |
48,4 |
28,5 |
|
Fe (mmol/l) |
32,5 |
Bilirulin GT(µmol/l) |
47.7 |
83,1 |
34,3 |
|
Coombs test |
Âm tính |
AST (U/L) |
120 |
84,5 |
56,8 |
|
AFP |
358 020 |
ALT (U/L) |
165,4 |
66,2 |
42,7 |
|
NH3 (mg/dl) |
120 |
Prothrombin % |
35 |
84,6 |
88,2 |
|
Glucose (mmol/l) |
2,1 |
Protid (g/l) |
48,6 |
58,6 |
56,8 |
|
HCV, HBsAg |
Âm tính |
Albumin (g/l) |
24,5 |
32,8 |
34,8 |
|
PCR CMV, EBV |
Âm tính |
Feritin (ng/l) |
4670 |
3860 |
1850 |
Kết quả nhiễm sắc thể bình thường
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định NH, điều trị theo phác đồ tại thời điểm 2 ngày tuổi bằng plasma tươi, truyền albumin, tiêm Vitamin K1. Dùng các thuốc Antioxidant: Vitamin (25UI/kg/ngày), Acetyl cystein (100mg/kg/ngày). Truyền 1 liều IVIG 1g/kg. Trẻ đáp ứng tốt với điều trị, vàng da tăng tại thời điểm 3 ngày tuổi song giảm nhanh sau đó. Chức năng gan ổn định dần ngay trong tuần đầu sau điều trị. Bệnh nhân xuất viện lúc 12 ngày tuổi khi hết vàng da, gan lách không to. Các xét nghiệm lâm sàng ổn định sau 1 tháng điều trị ( biểu đồ 1.1 và 1.2)
Biểu đồ1: Theo dõi Bilirubin sau điều trị Biểu đồ 2: Theo dõi GOT, GPT sau điều trị
Theo dõi: Hai bệnh nhân đều được tiếp tục điều trị ngoại trú và theo dõi định kỳ
|
Thuốc điều trị |
Bệnh nhân 2 |
Bệnh nhân 3 |
|
Ursodeoxy cholic acid |
20mg/kg/ngày × 6 tháng |
20mg/kg/ngày × 1tháng |
|
Vitamin E |
25IU/kg/ngày ×10 tháng |
25IU/kg/ ngày ×2 tháng |
Hai bệnh nhân hiện 4,5 và 2,5 tuổi, hoàn toàn khỏe mạnh, phát triển tốt về thể chất và tinh thần, chức năng gan bình thường.
Dù nguyên nhân gây bệnh NH chưa thực sự rõ ràng, song thực tế cho thấy ở các bà mẹ đã có con bị NH bệnh có khả năng lặp lại rất cao ở các lần sinh sau [9,10]. Khó chẩn đoán NH ở những trường hợp bệnh nhân là con đầu, do đa số các bệnh nhân NH có rối loạn đông máu ngay từ khi nhập viện nên không thể sinh thiết gan chẩn đoán. Việc thu thập mẫu mô gan từ các trẻ sơ sinh tử vong vì suy gan không rõ nguyên nhân, đặc biệt trong trường hợp gia đình đã có các trẻ tử vong vì suy gan rất cần thiết, kết quả giải phẫu bệnh không chỉ làm sáng tỏ nguyên nhân tử vong, mà còn giúp lập kế hoạch chuẩn bị điều trị dự phòng cho lần sinh sau [7].
Ba ca bệnh NH được báo cáo trong nghiên cứu này là con của một gia đình, kết quả mô bệnh học kết hợp với bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân thứ nhất là những cơ sở khoa học quí giá để chẩn đoán và cứu sống hai người con sau. Bệnh nhân thứ 2 được điều trị theo phác đồ NH bằng IVIG kết hợp với thuốc chống oxy hóa, thải sắt…từ ngày thứ 11 sau sinh, tuy được cứu sống song thời gian điều trị tại bệnh viện khá dài (27 ngày), chi phí điều trị tốn kém và thời gian ổn định chức năng gan cần tới 12 tháng. Do được xác định về nguy cơ mắc NH từ trước, bệnh nhân thứ 3 được nhập viện và điều trị thành công theo phác đồ từ ngày thứ 2 sau sinh chỉ với 1 liều IVIG và các thuốc điều trị hỗ trợ trong 2 tháng. Trong điều kiện nước ta, việc điều trị IVIG cho các bà mẹ có nguy cơ sinh con NH từ trong thai kỳ như các tác giả Whingtinton PF và Loprio E [5,10] rất khó khăn do chi phí điều trị quá lớn nên điều trị NH chủ yếu là điều trị sau sinh. Hai trong ba bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được cứu sống nhờ sử dụng các thuốc chống oxy hóa, IVIG, thải sắt và các điều trị triệu chứng như ursodeoxycholic acid, vitamin K, plasma tươi…không có bệnh nhân nào phải điều trị bằng phương pháp thay máu và ghép gan như nhóm bệnh nhân của Whingtinton PF và F.Rodrigues [2,8,10].
Tác giả Eva Maria Christina trong nghiên cứu trên tạp chí Molecular Cytogenetic tháng 1 năm 2014 báo cáo về ca bệnh NH có mang đột biến thêm đoạn ở cánh ngắn nhiễm sắc thể số 16, nghiên cứu này của chúng tôi cũng bước đầu ghi nhận một bệnh nhân mang đột biến mất đoạn ở nhiễm sắc thể số 16 (46XXdel16 (q23)/46XX). Đây mới chỉ là các nhận xét ghi nhận bước đầu về các đột biến này ở các bệnh nhân NH, cũng có thể đây là các đột biến xuất hiện trên các bệnh nhân NH một cách trùng hợp và không liên quan tới nguyên nhân gây bệnh.
IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
– Bệnh lý NH là một trong những nguyên nhân gây suy gan sớm ở trẻ sơ sinh. Các trẻ mắc NH có thể được cứu sống nếu được chẩn đoán và điều trị sớm
– Cần sinh thiết gan, hoặc thu thập các mẫu bệnh phẩm sau khi tử vong các bệnh nhân sơ sinh suy gan không rõ nguyên nhân để chẩn đoán.
– Các bà mẹ có con đã bị tử vong do NH cần được tư vấn và điều trị ở lần có thai sau nhằm hạn chế ảnh hưởng của NH tới thai nhi.
– Ngay sau sinh, các trẻ có nguy cơ bị NH cần được khám, tư vấn và theo dõi bởi các bác sỹ sơ sinh và gan mật
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Elizabeth B.Rand, Saul J. Karpen, Whitington PF et al (2009). Treatment of Neonatal Hemochromatosis with Exchange Transfusion and Intravenous Immunoglobulin. Journal of Pediatric
2. F.Rodrigues, M Kallas, R. Nash et al (2005). Neonatal hemochromatosis- Medical treatment vs tranplantation: The King’s experience. Liver transplantation 11(11), p1417-1424.
3. Flynn D.M., P McKiearnan, S Beach et al (2003). Progress in treatment and outcome for children with neonatal heamochromatosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed ( 88), p 124-127.
4. Giuseppina T, Francesca F., Antonini N et al (2007). Is exchange transfusion a possible treatment for neonatal hemochromatosis. Journal of Hepatology (47), p732-735.
5. Loprioe E, Mearin ML, Oeples D, Devlieger R, Whitington PF et al (2013). Neonatal heamochromatosis: management, outcome and prevention. Prenatal Diagnosis Journal (33), p1221-1225.
6. S. Bonilla, J.D. Prozialeck, P.Malladi et al. (2012). Neonatal iron overload and tissue siderosis due to gestational alloimmune liver disease. Journal of Hepatology 56 (6),p1351-1355.
7. S. Collardeau- Frachon, S Heissat, R. Bouvier et al (2012). French retrospective multicentric study of neonatal hemochromatosis: importance of autosy and autoimmune maternal manifestations. Pediatrics and Developmental Pathology 15 (6), p450-470.
8. Udeme D. Ekong, Susan Kelly, Whitington PF et al (2005). Pisparate Clinical presentation of Neonatal Hemochromatosis in Twin. Pediatrics 116 (6), p880-884.
9. Whitington P.F (2007). Neonatal Hemochromatosis: A Congenital Alloinnune Hepatitis. Semina in liver disease, vol 27 number 3
10. Whitington PF, Kelly S ( 2008). Outcome of pregnancies at risk for neonatal hemochromatosis is improve by treatment with high-dose intravenous immunoglobulin. Pediatric Journal (121), p1615-1621
